Tamiflu Caps 10 X 75mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi L'oseltamivir n'est efficace que dans les infections dues aux virus de la grippe. Il n'existe pas de preuve de l'efficacité d'oseltamivir dans d'autres maladies que celles provoquées par les virus grippaux (voir rubrique 5.1). Tamiflu n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L'utilisation de Tamiflu ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par Tamiflu. Tamiflu doit être utilisé en traitement et prophylaxie de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables confirment la circulation du virus. Il a été montré que la sensibilité à l'oseltamivir des souches virales grippales en circulation était très variable (voir rubrique 5.1). Par conséquent, les prescripteurs doivent prendre en compte l'information la plus récente disponible sur le profil de sensibilité à l'oseltamivir des virus en circulation avant de décider de l'utilisation de Tamiflu. Affection sévère concomitante Aucune information n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité d'oseltamivir chez les patients présentant un état clinique suffisamment sévère ou instable pour nécessiter une hospitalisation. Patients immunodéprimés L'efficacité d'oseltamivir pour le traitement ou pour la prophylaxie de la grippe n'a pas été clairement établie chez les patients immunodéprimés(voir rubrique 5.1). Pathologie cardiaque et/ou respiratoire L'efficacité d'oseltamivir chez les patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, n'a pas été établie. Dans ce type de population, l'incidence des complications observées dans les groupes sous traitement et sous placebo n'est pas différente (voir rubrique 5.1). Population pédiatrique Aucune donnée permettant de recommander une posologie chez des nourrissons nés prématurés (âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines) n'est disponible. Insuffisance rénale sévère Une adaptation de la posologie est recommandée en cas de traitement et de prophylaxie chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes atteints d'une insuffisance rénale sévère. Les données cliniques disponibles chez les nourrissons et les enfants (âgés d'un an ou plus) atteints d'une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie (voir rubriques 4.2 et 5.2). Evénements neuropsychiatriques Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés durant l'administration de Tamiflu chez des patients atteints de grippe, notamment chez des enfants et des adolescents. Ces événements ont également été observés chez des patients atteints de grippe n'ayant pas reçu d'oseltamivir. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des changements de comportement, et les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être évalués attentivement pour chaque patient (voir rubrique 4.8). Excipients Ce médicament contient du sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF), ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut causer une gêne gastro-intestinale et un effet laxatif léger. Ce médicament contient du benzoate de sodium. Le benzoate de sodium (E211) peut accroître le risque d'ictère chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).

• Chez les patients âgés d'un an et plus présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus
  • Chez des enfants âgés de 6 à 12 mois lors d'une pandémie grippale
  • En prévention post-exposition: chez les sujets âgés d'un an ou plus après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus
  • Une prophylaxie saisonnière pourrait être envisagée chez les sujets âgés d'un an ou plus dans des situations exceptionnelles (par exemple, dans le cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique)

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les propriétés pharmacocinétiques d'oseltamivir, telle que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases (voir rubrique 5.2) suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sont improbables. Probénécide Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée. Amoxicilline Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline, qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction par ce mécanisme est faible. Elimination rénale Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d'élimination du métabolite actif d'oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d'excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone). Informations supplémentaires Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métabolite principal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine, des antiacides (magnésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium), de la rimantadine ou de la warfarine (chez les sujets stables sous warfarine et non grippés).

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité d'emploi de Tamiflu est basé sur des données rapportées lors des études cliniques chez 6 049 patients adultes/adolescents et 1 473 enfants traités pour la grippe par Tamiflu ou un placebo, et 3 990 patients adultes/adolescents et 253 enfants traités par Tamiflu ou un placebo/sans traitement pour la prophylaxie de la grippe. De plus, 245 patients immunodéprimés (incluant 7 adolescents et 39 enfants) ont reçu Tamiflu pour le traitement de la grippe et 475 patients immunodéprimés (dont 18 enfants, 10 ayant reçu Tamiflu et 8 le placebo) ont reçu Tamiflu ou un placebo pour la prophylaxie de la grippe. Chez les adultes/adolescents, les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés étaient les nausées et les vomissements dans les études de traitement, et les nausées dans les études de prophylaxie. La majorité de ces effets n'a été rapportée qu'à une seule occasion, le premier ou le deuxième jour de traitement, et a spontanément régressé en un ou deux jours. Chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements. Chez la majorité des patients, ces EIs n'ont pas conduit à l'arrêt de Tamiflu. Les effets indésirables graves suivants ont été rarement rapportés depuis la commercialisation de l'oseltamivir : réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, troubles hépatiques (hépatite fulminante, trouble de la fonction hépatique et ictère), œdème angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, saignements gastro-intestinaux et troubles neuropsychiatriques (concernant les troubles neuropsychiatriques, voir rubrique 4.4). Tableaux des effets indésirables Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), et très rare (< 1/10 000). Dans ces tableaux, les EIs sont classés dans la catégorie de fréquence appropriée, conformément à l'analyse poolée provenant des études cliniques.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents : Dans les études de traitement et de prophylaxie chez les adultes/adolescents, les EIs les plus fréquemment rapportés à la dose recommandée (75 mg deux fois par jour pendant 5 jours en traitement et 75 mg une fois par jour jusqu'à 6 semaines, en prophylaxie) sont présentés dans le Tableau 1. Le profil de sécurité de Tamiflu rapporté chez les sujets ayant reçu Tamiflu en prophylaxie à la dose recommandée (75 mg une fois par jour jusqu'à 6 semaines) était qualitativement semblable à celui observé dans les études de traitement malgré une durée d'administration plus longue dans les études de prophylaxie.

Tableau 1 Effets indésirables survenus lors des études évaluant Tamiflu dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents ou rapportés depuis la commercialisation. Système Organe Classe (SOC) Evénements indésirables selon leur fréquence Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Infections et infestations Bronchite, Herpes simplex, Nasopharyngite, Infection des voies respiratoires supérieures, Sinusite Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité Réactions anaphylactiques, Réactions anaphylactoïdes Affections psychiatriques Agitation, Comportement anormal, Anxiété, Confusion, Visions, Délire, Hallucination, Cauchemars, Auto�agressivité Affections du système nerveux Céphalées Insomnie Niveau de conscience altéré, Convulsion Affections oculaires Trouble visuel Affections cardiaques Arythmie cardiaque Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux, Mal de gorge, Rhinorrhée Affections gastro�intestinales Nausées Vomissements, Douleurs abdominales (dont douleurs abdominales supérieures), Dyspepsie Saignements gastro�intestinaux, Colite hémorragique Affections hépatobiliaires Augmentation de l'activité des enzymes hépatiques Hépatite fulminante, Insuffisance hépatique, Hépatites Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eczéma, Dermatites, Rash, Urticaire Oedème angioneurotique, Erythème polymorphe, Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleur, Sensation vertigineuse (dont vertige), Fatigue, Fièvre, Douleur des membres

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants : Un total de 1 473 enfants (dont des enfants, sans facteur de risque âgés de 1 à 12 ans et des enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans) ont participé à des études cliniques avec Tamiflu en traitement de la grippe. Parmi eux, 851 enfants ont reçu le traitement avec la suspension d'oseltamivir. Un total de 158 enfants ont reçu la dose recommandée de Tamiflu une fois par jour dans une étude clinique de prophylaxie post-exposition en milieu familial (n = 99), une étude clinique pédiatrique de prophylaxie saisonnière de 6 semaines (n = 49) et une étude clinique pédiatrique de prophylaxie saisonnière de 12 semaines chez des sujets immunodéprimés (n = 10).

Le tableau 2 présente les EIs les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques pédiatriques.

Tableau 2 Effets indésirables survenus lors des études évaluant Tamiflu dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les enfants (la posologie ayant été déterminée par l'âge et le poids [de 30 mg à 75 mg une fois par jour]) Système Organe Classe (SOC) Evénements indésirables selon leur fréquence Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Infections et infestations Otite moyenne Affections du système nerveux Céphalées Affections oculaires Conjonctivite (dont rougeur oculaire, larmoiement et douleur oculaire) Affections de l'oreille et du labyrinthe Otalgie Affection de la membrane du tympan Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux, Congestion nasale Rhinorrhée Affections gastro�intestinales Vomissements Douleurs abdominales (dont douleur abdominale supérieure), Dyspepsie, Nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite (dont dermatite allergique et atopique)

Description d'effets indésirables spécifiques

Affections psychiatriques et affections du système nerveux La grippe peut être associée à une variété de symptômes neurologiques et comportementaux qui peuvent inclure des événements tels que des hallucinations, un délire, un comportement anormal, conduisant dans certains cas au décès. Ces événements peuvent survenir dans un contexte d'encéphalite ou d'encéphalopathie mais également en dehors de toute pathologie sévère. Chez les patients atteints de grippe et traités par Tamiflu, des cas de convulsions et de délire ont été rapportés depuis la commercialisation (incluant des symptômes tels qu'une altération de la conscience, une confusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, une agitation, une anxiété, des cauchemars), conduisant dans de très rares cas à une blessure volontaire ou au décès. Ces événements ont été principalement rapportés chez les enfants et les adolescents et sont souvent de survenue brutale et de résolution rapide. La contribution de Tamiflu à ces événements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont également été rapportés chez des patients grippés mais qui n'avaient pas été traités par Tamiflu. Affections hépato-biliaires Des troubles hépato-biliaires, dont des hépatites et une élévation de l'activité des enzymes hépatiques chez des patients ayant un syndrome grippal. Ces cas comprennent des hépatites fulminantes fatales/ des insuffisances hépatiques.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listé à la rubrique 6.1.

Grossesse La grippe est associée à des complications de la grossesse et du développement foetal, avec un risque de malformations congénitales majeures, incluant des anomalies cardiaques congénitales. Un nombre important de données sur l'utilisation de l'oseltamivir pendant la grossesse issues de données post�commercialisation et d'études observationnelles (plus de 1000 grossesses exposées durant le premier trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif ni d'effet toxique sur le fœtus ou le nouveau-né lié à l'oseltamivir. Cependant, dans une étude observationnelle, bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation du risque global de malformation, les résultats concernant les anomalies congénitales cardiaques majeures diagnostiquées dans les 12 mois après la naissance n'ont pas été concluants. Dans cette étude, le taux d'anomalies cardiaques congénitales majeures détecté chez les nourrissons ayant été exposés à l'oseltamivir au cours du premier trimestre de la grossesse était de 1,76 % (7 nourrissons sur 397 grossesses) contre 1,01 % chez les nourrissons n'ayant pas été exposés pendant la grossesse parmi la population générale (Odds Ratio 1,75 avec un intervalle de confiance à 95 % [0,51 à 5,98]). La signification clinique de ces résultats n'est pas claire dans la mesure où l'étude a une puissance statistique limitée. De plus, la taille de cette étude était trop faible pour permettre de réaliser une évaluation fiable des différents types de malformations majeures ; par ailleurs, les femmes exposées à l'oseltamivir et les femmes non exposées n'étaient pas tout à fait comparables, en particulier en ce qui concerne la présence ou l'absence d'une infection grippale. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de Tamiflu peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité et le bénéfice (voir rubrique 5.1 "Traitement de la grippe chez la femme enceinte " pour les données concernant le bénéfice chez la femme enceinte), ainsi que la pathogénicité de la souche virale grippale circulante. Allaitement L'oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l'oseltamivir et concernant l'excrétion de l'oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l'oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente, l'administration d'oseltamivir peut être envisagée s'il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes. Fertilité Les études précliniques n'ont pas permis de mettre en évidence de toxicité de Tamiflu sur la fécondité de l'homme ou de la femme (voir rubrique 5.3).

Traitement de la grippe

• Posologie recommandée: 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours
• Les adultes, les adolescents ou les enfants (> 40 kg) qui ne peuvent pas avaler de gélules peuvent recevoir la dose correspondante de Tamiflu en suspension ou en ouvrant les gélules et en versant leur contenu dans une petite quantité d'aliment. Voir Mode d'administration
• Le traitement doit débuter dès que possible dans les 48 heures qui suivent le début des symptômes grippaux
• Posologie recommandée
  • = 15 kg: 30 mg deux fois par jour
  • > 15 kg à 23 kg: 45 mg deux fois par jour
  • > 23 kg à 40 kg: 60 mg deux fois par jour
  • > 40 kg: 75 mg deux fois par jour
  • Les enfants de plus de 40 kg et capables d'avaler les gélules peuvent bénéficier d'un traitement au dosage adulte d'une gélule de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension
  • Le traitement doit débuter dès que possible dans les 48 heures qui suivent le début des symptômes grippaux
  • Posologie recommandée:
  • 0 à 1 mois: 2 mg par kg de poids corporel deux fois par jour pendant 5 jours
  • > 1 à 3 mois: 2,5 mg par kg de poids corporel deux fois par jour pendant 5 jours
  • > 3 à 12 mois: 3 mg par kg de poids corporel deux fois par jour pendant 5 jours
  • Le traitement doit débuter dès que possible dans les 48 heures qui suivent le début des symptômes grippaux

Prophylaxie de la grippe après exposition

• Posologie recommandée: 75 mg une fois par jour pendant 10 jours
• Cette dose est prise de préférence le matin au petit déjeuner
• Le traitement doit débuter dès que possible dans les 48 heures qui suivent le contact avec un sujet infecté
• Posologie recommandée
• = 15 kg: 30 mg une fois par jour
• > 15 kg à 23 kg: 45 mg une fois par jour
• > 23 kg à 40 kg: 60 mg une fois par jour
• > 40 kg: 75 mg une fois par jour
• Les enfants de plus de 40 kg et capables d'avaler les gélules peuvent bénéficier d'un traitement préventif, à raison d'une gélule de 75 mg une fois par jour pendant 10 jours comme alternative à la posologie recommandée de Tamiflu suspension
• Le traitement doit débuter dès que possible dans les 48 heures qui suivent le contact avec un sujet infecté
• Posologie recommandée:
• 0 à 1 mois: 2 mg par kg de poids corporel une fois par jour pendant 10 jours
• > 1 à 3 mois: 2,5 mg par kg de poids corporel une fois par jour pendant 10 jours
• > 3 à 12 mois: 3 mg par kg de poids corporel une fois par jour pendant 10 jours
• Posologie recommandée: 75 mg une fois par jour pendant maximum 6 semaines

Mode d'administration

• Avaler les capsules avec de l'eau, avec ou sans nourriture, bien qu'il soit recommandé de prendre Tamiflu avec des aliments afin de réduire le risque d'intolérance digestive (nausées ou vomissements)
• Lors de situations durant lesquelles la suspension buvable de Tamiflu commercialisée n'est pas rapidement disponible, les adultes, adolescents ou enfants ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu en ouvrant les gélules et en versant leur contenu dans une petite quantité d'aliment sucré (une cuillère à café maximum) comme par exemple : du chocolat liquide sucré ou édulcoré, du miel (uniquement pour les enfants âgés de deux ans et plus), du sucre en morceau ou du sucre brun dissous dans de l'eau, du coulis pour dessert, du lait concentré sucré, de la compote de pomme ou du yaourt, afin de masquer le goût amer. La préparation doit être mélangée, administrée au patient dans sa totalité et être immédiatement avalée