Pradaxa 110mg Caps Dur 60

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Risque hémorragique Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement. Chez l'adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique, à savoir l'idarucizumab, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l'administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique 4.9). Dans des études cliniques, le dabigatran étexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur. Un risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans) pour la posologie de 150 mg deux fois par jour. D'autres facteurs de risque (voir également tableau 4) comprennent l'administration concomitante d'antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une œsophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-œsophagien. Facteurs de risque Le tableau 4 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. Tableau 4 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique Facteur de risque Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques Âge ≥ 75 ans Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran Majeur : • Insuffisance rénale modérée chez les patients adultes (ClCr 30-50 mL/min) • Inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubriques 4.3 et 4.5) • Traitement concomitant avec un inhibiteur faible à modéré de la P-gp (par exemple, amiodarone, vérapamil, quinidine et ticagrélor ; voir rubrique 4.5) Mineur : • Faible poids (< 50 kg) chez les patients adultes Interactions pharmacodynamiques (voir rubrique 4.5) • AAS et autres antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel • AINS • ISRS ou IRSNA • Autres médicaments susceptibles d'altérer l'hémostase Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers • Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation • Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes • Biopsie récente, traumatisme majeur • Endocardite bactérienne • Œsophagite, gastrite ou reflux gastro-œsophagien L'administration concomitante de dabigatran étexilate et d'inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.5). Précautions et prise en charge du risque hémorragique Pour la prise en charge des complications hémorragiques, voir également rubrique 4.9. Évaluation du profil bénéfice/risque L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement. Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (voir rubrique 5.1), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement. Surveillance clinique étroite Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 4 ci�dessus). Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l'amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite à la recherche de signes d'hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (voir rubrique 4.5). Arrêt du dabigatran étexilate Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. En cas de survenue d'une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée et l'utilisation de l'agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons L'administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies. Analyse des paramètres de coagulation Bien que, d'une façon générale, l'utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1) en raison de la variabilité entre les tests. La mesure de l'INR (international normalised ratio) n'est pas fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée. Le tableau 5 montre les valeurs seuils, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (voir rubrique 5.1). Tableau 5 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Test (valeur à l'état résiduel) Indication Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP TT dilué [ng/mL] > 200 ECT [x fois la limite supérieure de la normale] > 3 TCA [x fois la limite supérieure de la normale] > 2 INR Ne doit pas être pratiqué Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire. Actes chirurgicaux et interventions Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d'interventions chirurgicales. Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée. Urgence chirurgicale ou procédures urgentes Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L'agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant est requise. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l'administration d'idarucizumab si l'état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue. Chirurgie/ interventions en urgence différée Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention. Chirurgie programmée Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant avant l'intervention doit être envisagé. Le tableau 6 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes. Tableau 6 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes. Fonction rénale (ClCr en mL/min) Demi-vie estimée (heures) Le dabigatran étexilate doit être arrêté avant une chirurgie programmée Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure Risque standard ≥ 80 ~ 13 2 jours avant 24 heures avant ≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 jours avant 1-2 jours avant ≥ 30-< 50 ~ 18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures) Le tableau 7 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques. Tableau 7 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques Fonction rénale (DFGe en mL/min/1,73 m2 ) Le dabigatran doit être arrêté avant une chirurgie programmée

80 24 heures avant 50 – 80 2 jours avant < 50 Ces patients n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.3). Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète. Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients. Phase post-opératoire Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris/débuté dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu'une hémostase adéquate ait été établie. Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition (voir tableau 4) doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1). Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence. Insuffisance hépatique Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de dabigatran étexilate n'est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d'avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3). Interaction avec les inducteurs de la P-gp Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2). Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Patients atteints de cancer évolutif Les données sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées. Population pédiatrique très spécifique Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption), l'utilisation d'un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.

Prévention des thromboembolique veineuse

Accident cérébrovasculaire et embolie systémique

• Antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'embolie systémique
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %
• Insuffisance cardiaque symptomatique, classe >= 2 New York Heart Association (NYHA)
• 75 ans ou plus
• 65 ans ou plus en association avec un diabète mellitus, une coronaropathie ou de l'hypertension artérielle

1. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 110 mg de dabigatran étexilate (sous forme de mésilate).

1. LISTE DES EXCIPIENTS

À partir des données limitées recueillies dans l'étude de phase III RE-LY (voir rubrique 5.1), il a été observé que l'administration concomitante d'autres anticoagulants par voie orale ou parentérale augmente les taux de saignement majeur à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine, d'environ 2,5 fois, principalement en cas de changement d'un anticoagulant pour un autre (voir rubrique 4.3). En outre, un traitement concomitant par antiagrégant plaquettaire, AAS ou clopidogrel, pouvait environ doubler le risque d'hémorragie majeure à la fois avec le dabigatran étexilate et la warfarine (voir ubrique 4.4).

Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir ubrique 4.3).

Tableau 9 : Interactions avec les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

AINS Les AINS administrés pour une analgésie de courte durée n'ont pas été associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran étexilate. En administration prolongée dans l'étude RE-LY, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50 % pour le dabigatran étexilate et la warfarine.

Clopidogrel Chez de jeunes hommes volontaires sains, l'administration concomitante de dabigatran étexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran ainsi que les tests de la coagulation mesurant l'effet du dabigatran, ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurant l'effet du clopidogrel n'ont quasiment pas été modifiés entre le traitement combiné et les monothérapies respectives. Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, les valeurs d'ASCτ,ss et de Cmax,ss du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (voir rubrique 4.4).

AAS L'administration concomitante d'AAS et de 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignement de tout type de 12 % à 18 % (avec 81 mg d'AAS) et de 12 % à 24 % (avec 325 mg d'AAS) (voir rubrique 4.4).

HBPM L'utilisation concomitante d'HBPM, telle que l'énoxaparine, et de dabigatran étexilate n'a pas fait l'objet d'étude spécifique. Après l'administration sur 3 jours de 40 mg d'énoxaparine s.c.

Résumé des effets indésirables Le dabigatran étexilate a été évalué dans des essais cliniques menés chez approximativement 64 000 patients au total, parmi lesquels environ 35 000 patients ont reçu le dabigatran étexilate. Lors d'essais contrôlés avec comparateur actif dans la prévention des ETEV, 6 684 patients ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de dabigatran étexilate. Les événements les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenus chez environ 14 % des patients. La fréquence des événements hémorragiques majeurs (incluant les saignements au niveau de la plaie) a été inférieure à 2 %. Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à une invalidité, à une menace du pronostic vital, voire même au décès. Tableau résumé des effets indésirables Le tableau 10 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 10 : Effets indésirables Système classe organe/terme préférentiel Fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique Diminution de l'hémoglobinémie Fréquent Anémie Peu fréquent Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Thrombopénie Rare Neutropénie Fréquence indéterminée Agranulocytose Fréquence indéterminée Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Peu fréquent Réaction anaphylactique Rare Angio-œdème Rare Urticaire Rare Prurit Rare Bronchospasme Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienne Rare Affections vasculaires Hématome Peu fréquent Hémorragie de la plaie Peu fréquent Hémorragie Rare Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Peu fréquent Hémoptysie Rare Affections gastro-intestinales Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent Hémorragie rectale Peu fréquent Hémorragie hémorroïdaire Peu fréquent Diarrhée Peu fréquent Nausée Peu fréquent Vomissements Peu fréquent Ulcère gastro-intestinal, incluant l'ulcère de l'œsophage Rare Gastro-œsophagite Rare Reflux gastro-œsophagien Rare Douleurs abdominales Rare Dyspepsie Rare Dysphagie Rare Affections hépatobiliaires Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique Fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase Peu fréquent Augmentation de l'aspartate aminotransférase Peu fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Peu fréquent Hyperbilirubinémie Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hémorragie cutanée Peu fréquent Alopécie Fréquence indéterminée Affections musculo-squelettiques et systémiques Hémarthrose Peu fréquent Affections du rein et des voies urinaires Hémorragie du tractus uro-génital, incluant l'hématurie Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Hémorragie au site d'injection Rare Hémorragie au site d'un cathéter Rare Sécrétion sanglante Rare Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Hémorragie traumatique Peu fréquent Hématome post-interventionnel Peu fréquent Hémorragie post-interventionnelle Peu fréquent Sécrétion post-interventionnelle Peu fréquent Sécrétion de la plaie Peu fréquent Hémorragie au site d'incision Rare Anémie postopératoire Rare Actes médicaux et chirurgicaux Drainage de la plaie Rare Drainage post-interventionnel Rare Description de certains effets indésirables Réactions hémorragiques En raison du mode d'action pharmacologique, l'utilisation du dabigatran étexilate peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou visible d'un tissu ou d'un organe. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris l'issue fatale) seront différents en fonction du site et du degré ou de l'étendue du saignement et/ou de l'anémie. Dans des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple gastro-intestinales, uro-génitales) ont été plus fréquemment observés lors d'un traitement à long terme par dabigatran étexilate comparé à un traitement par AVK. C'est pourquoi, en plus d'une surveillance clinique adéquate, les tests de laboratoire évaluant l'hémoglobine/hématocrite peuvent aider à déceler les saignements occultes. Le risque de saignement peut être accru dans certains groupes de patients, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée et/ou sous traitement concomitant influençant l'hémostase ou par des inhibiteurs puissants de la P-gp (voir rubrique 4.4 Risque hémorragique). Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un étourdissement, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué, une dyspnée et un choc inexpliqué. Des complications hémorragiques connues, telles qu'un syndrome des loges, une insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion et une néphropathie liée aux anticoagulants chez les patients présentant des facteurs de risque prédisposants, ont été rapportées avec le dabigatran étexilate. Il convient dès lors d'envisager la possibilité d'une hémorragie lorsque l'on évalue l'état d'un patient sous anticoagulant. Pour les patients adultes, il existe un agent de réversion spécifique du dabigatran, l'idarucizumab, disponible en cas de saignement incontrôlable (voir rubrique 4.9). Le tableau 11 donne, en fonction de la dose, le nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques au cours de la période de traitement, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou. Tableau 11 : Nombre (%) de patients ayant présenté des effets indésirables hémorragiques Dabigatran étexilate 150 mg une fois par jour N (%) Dabigatran étexilate 220 mg une fois par jour N (%) Énoxaparine N (%) Traités 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0) Hémorragie majeure 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hémorragie de tout type 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Agranulocytose et neutropénie De très rares cas d'agranulocytose et de neutropénie ont été observés après la commercialisation du dabigatran étexilate. Ces effets indésirables ayant été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance à partir d'une population de taille inconnue, leur fréquence ne peut être établie de manière fiable. Le taux d'événements déclarés a été estimé à 7 événements par million de patients-années pour l'agranulocytose, et à 5 événements par million de patients-années pour la neutropénie. Population pédiatrique La sécurité du dabigatran étexilate dans le traitement des ETEV et la prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques a été étudiée dans le cadre de deux essais de phase III (DIVERSITY et 1160.108). Au total, 328 patients pédiatriques ont reçu du dabigatran étexilate. Les patients ont reçu une formulation de dabigatran étexilate adaptée à leur âge et à des doses calculées en fonction de leur âge et de leur poids. Le profil de sécurité attendu chez l'enfant devrait être globalement comparable à celui des adultes. Au total, 26 % des patients pédiatriques traités par dabigatran étexilate pour un ETEV ou en prévention de récidives d'ETEV ont présenté des effets indésirables. Tableau résumé des effets indésirables Le tableau 12 présente les effets indésirables identifiés lors des études portant sur le traitement des ETEV et sur la prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques. Ils sont classés par système classe organe (SOC) et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 12 : Effets indésirables Fréquence Système classe organe/terme préférentiel Traitement des ETEV et prévention des récidives d'ETEV chez les patients pédiatriques Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie Fréquent Diminution de l'hémoglobinémie Peu fréquent Thrombopénie Fréquent Diminution de l'hématocrite Peu fréquent Neutropénie Peu fréquent Agranulocytose Fréquence indéterminée Affections du système immunitaire Hypersensibilité médicamenteuse Peu fréquent Rash Fréquent Prurit Peu fréquent Réaction anaphylactique Fréquence indéterminée Angio-œdème Fréquence indéterminée Urticaire Fréquent Bronchospasme Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienne Peu fréquent Affections vasculaires Hématome Fréquent Hémorragie Fréquence indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Fréquent Hémoptysie Peu fréquent Affections gastro-intestinales Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent Douleurs abdominales Peu fréquent Diarrhée Fréquent Dyspepsie Fréquent Nausée Fréquent Hémorragie rectale Peu fréquent Hémorragie hémorroïdaire Fréquence indéterminée Ulcère gastro-intestinal, incluant l'ulcère de l'œsophage Fréquence indéterminée Gastro-œsophagite Peu fréquent Reflux gastro-œsophagien Fréquent Vomissements Fréquent Dysphagie Peu fréquent Affections hépatobiliaires Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique Fréquence indéterminée Augmentation de l'alanine aminotransférase Peu fréquent Augmentation de l'aspartate aminotransférase Peu fréquent Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent Hyperbilirubinémie Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hémorragie cutanée Peu fréquent Alopécie Fréquent Affections musculo-squelettiques et systémiques Hémarthrose Fréquence indéterminée Affections du rein et des voies urinaires Hémorragie du tractus uro-génital, incluant l'hématurie Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Hémorragie au site d'injection Fréquence indéterminée Hémorragie au site d'un cathéter Fréquence indéterminée Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Hémorragie traumatique Peu fréquent Hémorragie au site d'incision Fréquence indéterminée Réactions hémorragiques Dans les deux essais de phase III portant sur l'indication de traitement des ETEV et de prévention des récidives d'ETEV chez des patients pédiatriques, au total, 7 patients (2,1 %) ont présenté un événement hémorragique majeur, 5 patients (1,5 %) un événement hémorragique non majeur mais cliniquement pertinent et 75 patients (22,9 %) un événement hémorragique mineur. D'une manière générale, les événements hémorragiques étaient plus fréquents dans le groupe d'âge le plus élevé (12 à < 18 ans : 28,6 %) que dans les groupes d'âge inférieurs (0 à < 2 ans : 23,3 % ; 2 à < 12 ans : 16,2 %). Des saignements majeurs ou sévères peuvent conduire à une invalidité, à une menace du pronostic vital, voire même au décès, indépendamment de la localisation. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9 Surdosage L'administration de doses de dabigatran étexilate supérieures à celles recommandées expose le patient à une augmentation du risque de saignement. En cas de suspicion de surdosage, des tests de coagulation peuvent permettre de déterminer le risque de saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). De même qu'en cas de mesures additionnelles, comme par exemple l'initiation d'une dialyse, un test quantitatif calibré du TT dilué ou des mesures répétées du TT dilué permettent de prévoir le moment où certains niveaux de concentration du dabigatran seront atteints (voir rubrique 5.1). Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement par dabigatran étexilate. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue. Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir rubrique 5.2). Prise en charge des complications hémorragiques En cas de complication hémorragique, le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. En fonction de la situation clinique, le médecin pourra envisager un traitement symptomatique approprié, tel qu'une hémostase chirurgicale et un remplacement du volume sanguin. Chez les patients adultes, dans les situations où une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (idarucizumab), qui inhibe les effets pharmacodynamiques du dabigatran, est disponible. L'efficacité et la sécurité de l'idarucizumab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.4). L'utilisation de concentrés de facteurs de coagulation (activés ou non activés) ou de facteur VIIa recombinant peut être envisagée. Il existe des données expérimentales en faveur du rôle de ces médicaments pour inverser l'effet anticoagulant du dabigatran, mais les données sur leur utilité en pratique clinique et sur le risque potentiel de rebond thromboembolique sont très limitées. Les tests de la coagulation peuvent devenir peu fiables suite à l'utilisation de ces concentrés de facteurs de coagulation. La prudence est de mise lors de l'interprétation de ces tests. Une attention particulière doit également être portée lors de l'administration de concentrés plaquettaires en cas de thrombopénie existante, ou si des antiagrégants plaquettaires de longue durée d'action ont été administrés. Tous les traitements symptomatiques doivent être administrés selon l'avis du médecin. Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs.

4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) chez l'adulte • DFGe < 50 mL/min/1,73 m2 chez les patients pédiatriques • Saignement évolutif cliniquement significatif • Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s'applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale • Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), administration d'une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel ou administration d'une HNF pendant l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.5) • Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie • Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, la dronédarone et l'association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5) • Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1)

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Pradaxa. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu. Pradaxa ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf nécessité absolue. Allaitement Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pradaxa. Fertilité Aucune donnée disponible chez l'être humain. Dans des études chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé sous la forme d'une diminution des implantations et d'une augmentation des pertes pré-implantatoires chez les femelles exposées à 70 mg/kg (représentant un taux d'exposition plasmatique 5 fois plus élevé par rapport à celui des patients). Aucun autre effet sur la fertilité des femelles n'a été observé. La fertilité des mâles n'a pas été affectée. À des doses toxiques pour les mères (représentant une exposition plasmatique 5 à 10 fois supérieure à celle des patients), une diminution du poids corporel des fœtus et de la viabilité embryofœtale ainsi qu'une augmentation des modifications fœtales ont été observées chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée à des doses toxiques pour les mères (une dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).

Adultes

• Première dose: une seule gélule 1 - 4 h après l'opération
• Ensuite, 2 gélules 1 x par jour
• Durée totale du traitement
  • 10 jours en cas de prothèse totale du genou
  • 28 à 35 jours en cas de prothèse totale de la hanche
  • Une adaptation de la dose est indiquée en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés (voir 75 mg)
  • 1 gélule de 110 mg, 2 x /jour chez les patients
  • de 80 ans ou plus
  • qui prennent simultanément du vérapamil
  • Selon l'évaluation individuelle 1 gélule de 110 ou de 150 mg, 2 x /jour chez les patients
  • de 75 à 80 ans si le risque thromboembolique est faible et le risque hémorragique élevé
  • avec une insuffisance rénale modérée
  • avec une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien
  • avec un risque augmenté de saignement

Mode d'administration

• Avaler les gélules en entier avec de l'eau, avec ou sans aliments
• Ne pas ouvrir les gélules, car cela peut augmenter le risque de saignement