Combivir Tabl 60

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d'emploi complémentaire n'existe pour Combivir. Au cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique. L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5). Infections opportunistes L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Combivir, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH, demeure donc nécessaire. Effets indésirables hématologiques Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Combivir (voir rubrique 4.3.). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement puis tous les mois. Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l'état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas d'anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Combivir, ou en cas d'insuffisance médullaire préexistante (taux d'hémoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L) ou taux de neutrophiles inférieurs à 1,0 x 109 /L) (voir rubrique 4.2), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation posologique de Combivir n'est pas possible, l'administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique. Pancréatite De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Combivir doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite. Acidose lactique Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement. Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases. L'administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés. Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance. Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. Lipoatrophie Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignée par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement. Atteinte hépatique Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix. La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Si le traitement par Combivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5). Ostéonécrose L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Combivir ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine. L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent Combivir peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Combivir aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir. Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent Combivir doivent être surveillés afin de rechercher les événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Combivir. Combivir doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.

Associations anti-rétrovirales pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Combivir est l'association de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s'appliquent à Combivir. Les études cliniques n'ont pas montré d'interaction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT pourrait modifier l'exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n'ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antiretroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

4.8 Effets indésirables Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, n'ont pu être formellement déterminées Combivir résulte de l'association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de Combivir sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n'a été observée après administration concomitante des deux produits. Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4). Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par Combivir doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par Combivir ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4). Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4). Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4). Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4). Lamivudine Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie. Très rare : Aplasie érythrocytaire. Troubles du métabolisme et de la nutrition Très rare : Acidose lactique Affections du système nerveux Fréquent : Céphalées, insomnie. Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal. Affections gastro-intestinales Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée. Rare : Pancréatite. Elévation de l'amylasémie. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT). Rare : Hépatite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Eruption cutanée, alopécie. Rare : Angioedème. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires. Rare : Rhabdomyolyse. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre. Zidovudine Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique 4.4). L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie. Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire) Rare : Aplasie érythrocytaire. Très rare : Anémie aplasique. Troubles du métabolisme et de la nutrition Rare : Acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie. Affections psychiatriques Rare : Anxiété et dépression. Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalées. Fréquent : Vertiges. Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : Cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Dyspnée. Rare : Toux. Affections gastro-intestinales Très fréquent : Nausées. Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée. Peu fréquent : Flatulences. Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite. Affections hépatobiliaires Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie. Rare : Anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit. Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : Myalgies. Peu fréquent : Myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : Pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : Gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : Malaise. Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie. Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal. Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. L'administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 x 10^9 /L ou taux d'hémoglobine < 7,5 g/dL (soit 4,65 mmol/L). L'utilisation de Combivir est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Grossesse En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Les substances actives de Combivir peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Combivir, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération. Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4). Allaitement La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois. Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH. Fécondité Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n'a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n'est disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme. Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Adultes et adolescents > 30 kg

• Posologie recommandée: un comprimé deux fois par jour.

Enfants entre 21 kg et 30 kg

• Posologie recommandée: un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants entre 14 kg et 21 kg

• Posologie recommandée: un demi-comprimé deux fois par jour.

Mode d'administration

• Au cours ou en dehors des repas.
• Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète.
• Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement