Bipressil 10mg/ 5mg Comp Pell 90

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Toutes les mises en gardes et les précautions d'emploi relatives à chaque composant sont applicables à Bipressil. Hypotension : Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c'est-à-dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel,sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, se traduisant par l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie. Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peutse produire avec le perindopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou un arrêt progressif du traitement, en utilisant les monocomposants, peut être nécessaire. Hypersensibilité/ Angiœdème: Des angiœdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, dont le perindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, Bipressil doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquant doit être poursuivi. Une surveillance appropriée doit être instaurée et poursuivie jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes. L'angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et durable des symptômes. Les patients ayant des antécédents d'angiœdème non lié à la prise d'un IEC peuvent être sujets à un risque accru d'angiœdème sous IEC (voir rubrique 4.3). Un angiœdème intestinal a été rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angiœdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez les patients sous IEC. L'association de perindopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d'un risque accru d' angiœdème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de perindopril. En cas d'arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par perindopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angiœdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC. Insuffisance hépatique : Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8). Particularités ethniques : Les IEC provoquent un plus grand taux d'angiœdème chez les patients noirs. De même que pour les autres IEC, le perindopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population. Toux : Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non�productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux. Hyperkaliémie : Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le perindopril ; les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète sucré, les événementsintercurrentstels que la déshydratation, la décompensation cardiaque aigüe, l'acidose métabolique, l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.). Lithium : L'association du lithium et du perindopril n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sels contenant du potassium : L'association du perindopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts de sels contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique. Antagonistes calciques, anti-arythmiques de classe I et antihypertenseurs d'action centrale : L'association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type verapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (voir rubrique 4.5). Arrêt du traitement : Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, en particulier chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, car cela peut entrainer une aggravation transitoire de la pathologie cardiaque. La posologie doit être diminuée progressivement, à l'aide de chaque monocomposant (perindopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période de deux semaines, en instaurant simultanément un traitement de remplacement si nécessaire. Bradycardie : Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessous de 50-55 battements par minute et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, une diminution de la posologie de Bipressil doit être effectuée en utilisant les monocomposants (perindopril et bisoprolol pris séparément) tout en s'assurant qu'une dose optimale de bisoprolol est maintenue. Bloc auriculoventriculaire du premier degré : En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doivent être administrés avec précaution chez les patients ayant un BAV du 1er degré. Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique : Comme avec les autres IEC, le perindopril doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique. Angor de Prinzmetal : Des cas de vasospasmes coronaires ont été observés. Bien que le bisoprolol soit hautement bêta-1 sélectif, des crises d'angor ne peuvent pas être complètement exclues en cas d'administration du bisoprolol à des patients présentant un angor de Prinzmetal. Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, la posologie journalière de Bipressil doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8). Une hypotension à l'instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée. Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement. Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le perindopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du perindopril peut être nécessaire. Hypertension rénovasculaire : Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale. Transplantation rénale : Il n'existe pas de données relatives à l'administration de perindopril arginine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Patients hémodialysés : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) : Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation : Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement l'IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement. Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et l'intensité des réactions anaphylactoïdes. Le traitement par l'adrénaline ne produit pas toujours l'effet thérapeutique attendu. Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie : Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le perindopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d' insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le perindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple : mal de gorge, fièvre). Bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes) : Dans l'asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire occasionnellement, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants. Patients diabétiques : Une attention particulière est recommandée lorsque Bipressil est utilisé chez les patients diabétiques présentant des fluctuations importantes des valeurs de la glycémie. Les symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués par les béta-bloquants. Jeûne strict : Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas de jeûne strict. Maladie occlusive des artères périphériques : Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, en particulier au début du traitement. Anesthésie : Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminue l'incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l'induction de l'anesthésie, l'intubation et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendant l'intervention chirurgicale. L'anesthésiste doit être prévenu du traitement par bêta-bloquant du fait des interactions potentielles avec d'autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêta-bloquant paraît nécessaire avant l'intervention, il devra être progressif et terminé environ 48 heures avant l'anesthésie. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, le perindopril peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. Psoriasis : Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-bloquants qu'après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques. Phéochromocytome : Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être administré en association avec un médicament alpha-bloquant. Thyrotoxicose : Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol. Hyperaldostéronisme primaire : Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients. Grossesse : A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Insuffisance cardiaque : Aucune donnée n'est actuellement disponible sur le traitement de l'insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :  diabète insulino-dépendant (type I),  insuffisance rénale sévère,  insuffisance hépatique sévère,  cardiomyopathie restrictive,  cardiopathie congénitale,  pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,  infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

En substitution dans le traitement de:

• l'hypertension artérielle,
• la maladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation),
• l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche,

chez les patients adultes déjà contrôlés par périndopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies.

Ce que contient Bipressil

 Les substances actives sont le fumarate de bisoprolol et le perindopril arginine.

Chaque comprimé de Bipressil contient 10 mg de fumarate de bisoprolol équivalent à 8,49 mg de bisoprolol et 5 mg de perindopril arginine équivalent à 3,395 mg perindopril.

 Les autres composants sont : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium (E170), amidon de maïs prégélifié, glycolate d'amidon sodique type A (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572), croscarmellose sodique (E468), glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et eau purifiée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune interaction entre le bisoprolol et le perindopril n'a été observée au cours d'une étude réalisée chez des volontaires sains. Seules les informations concernant les interactions avec d'autres produits connues pour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après. Médicaments augmentant le risque d'angiœdème L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du perindopril. Le traitement contenant du perindopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4) L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angiœdème (voir rubrique 4.4). Médicaments entrainant une hyperkaliémie : Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec Bipressil. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l'amiloride.. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'association de Bipressil avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie. Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) Aliskiren : Le traitement concomitant de Bipressil avec l'aliskiren est contre-indiqué chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux en raison de l'augmentation du risque d'hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire. Traitements par circulation extra-corporelle : Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l'hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d'une augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une classe d'agent antihypertenseur différente doit être envisagée. Associations déconseillées Liées au bisoprolol Antihypertenseurs d'action centrale comme la clonidine et d'autres médicaments (par exemple methyldopa, moxonidine, rilmenidine) : L'utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaques, vasodilatation). L'arrêt brutal du traitement, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta�bloquant, peut augmenter le risque " d'hypertension rebond ". Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flecaïnide, propafenone) : L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être potentialisé et l'effet inotrope négatif augmenté. Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type diltiazem Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire. Liées au perindopril Aliskiren : Le risque d'hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Traitement associant un IEC avec un ARA II : Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine�angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d'athérosclérose diagnostiquée, d'insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d'un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle. Estramustine : Risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angiœdème). Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…), potassium (sels) : Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexte d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). L'association de perindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué. Pour l'utilisation de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque, voir ci-dessous. Lithium : Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de perindopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4). Associations faisant l'objet de précautions d'emploi particulières Liées au bisoprolol et au perindopril Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux) : Des études épidémiologiques ont suggéré que l'association concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l'association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l'insuline peut majorer l'effet hypoglycémiant. Le blocage des recepteurs bêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d'hypoglycémie. Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l'acide acétylsalicylique  3 g/jour) : Quand le Bipressil est administré simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteurs COX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur du bisprolol et du perindopril peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Antihypertenseurs et vasodilatateurs : L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs, de vasodilatateurs (tels que la nitroglycérine, d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs) ou d'autres médicaments pouvant réduire la pression artérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril et du bisoprolol. Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques : L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle. L'utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peut entrainer une diminution de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Sympathomimétiques : Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l'association avec le bisoprolol peut diminuer l'effet des deux médicaments. Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline) : l'association avec le bisoprolol peut révéler l'effet vasoconstricteur α�adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs. Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC. Liées au bisoprolol Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la felodipine et l'amlodipine : Une majoration du risque d'hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ne peut être exclue. Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) : L'effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré. Médicaments parasympathomimétiques : Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés. Bêta-bloquants d'usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes) : Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés. Digitaliques : Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire. Liées au perindopril Baclofène : Augmentation de l'effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l'antihypertenseur. Diurétiques non-épargneurs de potassium : Les patientstraités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après l'instauration du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de perindopril. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieur peut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit le diurétique doit être interrompu avant d'instaurer un IEC ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soit l'IEC doit être instauré à une dose faible et augmentée progressivement. Dans le traitement diurétique de l'insuffisance cardiaque congestive, l'IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé. Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par IEC. Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) : Avec l'éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d'IEC : Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, il existe un risque d'hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association. Avant l'instauration de l'association, vérifier l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé une fois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une fois par mois. Associations à prendre en compte Liées au bisoprolol Méfloquine : Majoration du risque de bradycardie. Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B) : Majoration de l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive. Liées au perindopril Or : Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont perindopril) de façon concomitante.

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, arrêtez tout de suite de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin :

 étourdissement sévère ou évanouissement dus à l'hypotension (fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10),

 aggravation de l'insuffisance cardiaque augmentant l'essoufflement et/ou la rétention d'eau (fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10),

 gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer (angiœdème) (peu fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100),

 respiration sifflante d'apparition soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficultés respiratoires (bronchospasme) (peu fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100),

 battements du cœur inhabituellement rapides ou irréguliers, douleurs thoraciques (angor) ou infarctus (très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

 faiblesse des bras ou des jambes, ou problèmes d'élocution pouvant être les signes d'un éventuel accident vasculaire cérébral (très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

 inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère accompagnées d'une forte sensation de malaise (très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

 coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse) pouvant être le signe d'une hépatite (très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

 éruptions cutanées débutant souvent par des tâches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes (érythème multiforme) (très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000).

4.3 Contre-indications  Hypersensibilité aux substances actives, à l'un des excipients listés en rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ;  Insuffisance cardiaque aigüe ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse ;  Choc cardiogénique ;  Bloc auriculo-ventriculaire des 2ème et 3ème degrés (sans pacemacker) ;  Maladie du sinus ;  Bloc sino-auriculaire ;  Bradycardie symptomatique ;  Hypotension symptomatique ;  Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère ;  Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes sévères ;  Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4) ;  Acidose métabolique ;  Antécédent d'angiœdèmelié à la prise d'un IEC (voir rubrique 4.4) ;  Angiœdèmehéréditaire ou idiopathique ;  2 ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;  L'association de Bipressil à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).  Utilisation concomitante avec un traitement à base de sacubitril/valsartan. Bipressil ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).  Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).  Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, Bipressil est déconseillé durant le 1er trimestre de la grossesse et contre-indiqué durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. Bisoprolol Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né (une diminution de la perfusion placentaire associée à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce, et des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né). Si le traitement par bêta-bloquant est nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être privilégiés. Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement par le bisoprolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif doit être envisagé. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie. Perindopril Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Allaitement : Bipressil est déconseillé durant l'allaitement. L'excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration du bisoprolol. En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du perindopril au cours de l'allaitement, celui-ci est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement pour le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité : Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible par rapport à l'utilisation de Bipressil.

Adulte

• 1 comprimé/jour.
• Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril pris simultanément aux mêmes posologies pendant au moins 4 semaines.
• L'association fixe n'est pas adaptée pour le traitement initial.

Adaptation de la dose

INSUFFISANCE RENALE

• Clairance de la créatinine > ou = 60 ml/min: 1 comprimé/jour.
• Clairance de la créatinine < 60 ml/min: non approprié. L'adaptation posologique avec chaque monocomposant est recommandée.

Mode d'administration

• Le matin avant le repas.